Vampire Knight è ambientato principalmente nella Cross Academy, una prestigiosa scuola privata con una quanto meno insolita struttura delle classi. Gli studenti sono infatti divisi fra: la Day Class, che è composta da normali studenti e svolgono le loro lezioni di giorno, e la Night Class, che è un'élite di geni bellissimi, che in verità sono vampiri.
i personaggi principali della storia sono Yuki, Kaname e Zero
Yuki: 10 anni prima degli eventi narrati nel manga, Yuki stava per essere uccisa da un vampiro, ma fortunatamente si salvò grazie a Kaname Kuran. Ha perso la memoria di qualsiasi evento precedente all'attacco, di conseguenza non ha nessun ricordo dei propri genitori. Proprio per questo fatto Kaname la portò dal Preside per farla diventare sua figlia adottiva. Ha uno stretto legame con Kaname anche se comprende la sua condizione di vampiro e ciò che essa comporta, cioè la necessità di sangue. Ci sono indizi riguardo la specialità del sangue di Yuki, infatti Kaname è sempre impegnato a proteggerla dagli altri vampiri che hanno uno strano interesse per lei.
Kaname Kuran: Salvò Yuki dall'attacco di un altro vampiro pur essendo egli stesso un vampiro. Kaname è il capoclasse della Classe della Luna ed è il vampiro più rispettato e temuto dagli altri studenti della Night Class. Mentre è freddo ed autoritario nei riguardi dei suoi compagni vampiri, è sempre gentile e dolce con Yuki. Sembra conoscere Shizuka, il vampiro che morse Zero. Kaname fa inoltre capire come si preoccupa profondamente per Yuki fin dal giorno in cui la salvò, ciò si può descrivere come amore nel senso romantico della parola.
Zero Kiryu: Come Yuki anche Zero è figlio adottivo del Preside e fa parte del comitato discipliare ed è lui stesso un Guardiano, e un amico d'infanzia di Yuki. La sua famiglia, una generazione di cacciatori di vampiri, furono ferocemente uccisi dai vampiri stessi quando lui era sempre un bambino. Proprio per questo si è sviluppato in lui un odio contro i vampiri ed ha chiesto insistemente il ruolo di Guardiano, al fine di imparare tecniche più efficaci contro di essi, infatti è fortemente convinto che i vampiri non potranno mai divenire veramente buoni o gentili. In verità, Zero fu morso da un vampiro durante l'attacco alla sua famiglia e si risvegliò lui stesso vampiro. È particolarmente protettivo nei confronti di Yuki anche se i due si trovano spesso a litigare, e non sopporta le numerose attenzioni di Kaname nei confronti di Yuki.
